Le modulateur allostérique GABA-B « CMPPE » : une alternative au baclofène dans le traitement de l’addiction à l’alcool et à la cocaïne ? Une étude originale de Psychopharmacology

Alcool / 9 juillet 2018

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Addiction Alcool - Le modulateur allostérique GABA-B « CMPPE » : une alternative au baclofène dans le traitement de l’addiction à l’alcool et à la cocaïne ? Une étude originale de Psychopharmacology

Les études précliniques suggèrent que le récepteur GABA-B serait une cible pour le traitement des troubles liés à l’usage d’alcool et d’autres substances. Cependant, des essais cliniques récents font état d’effets indésirables chez les patients traités avec le baclofène, agoniste des récepteurs GABA-B et remettent même en question l’efficacité. Récemment en France, ces éléments ont conduit la commission consultative mixte ad-hoc sur l’évaluation du baclofène dans le traitement de patients alcoolo-dépendants à fournir un avis favorable à son utilisation mais défavorable à la demande d’AMM telle que proposée par le laboratoire.

Comment expliquer l’écart entre les résultats précliniques et cliniques ?

Dans cette étude, les auteurs ont souhaité tester chez l’animal l’efficacité et les effets indésirables du baclofène et d’un nouveau modulateur allostérique positif du récepteur GABA-B, le CMPPE, dans des modèles d’addiction chez le rat. Pour rappel, un modulateur allostérique positif est une molécule ou un médicament se fixant sur un récepteur mais sur un site différent du site de liaison de l’agoniste naturel.

Les auteurs ont utilisé un modèle de rat bien caractérisé de consommation d’alcool à long terme avec des phases de privation répétées qui entraînent une consommation compulsive d’alcool en situation de rechute, et un modèle de rat d’auto-administration intraveineuse de cocaïne à long terme qui entraîne des symptômes clés de comportement addictif. Ils ont ensuite évalué l’effet de doses répétées de baclofène (0, 1 et 3 mg/kg en intrapéritonéal) et de CMPPE (0, 10 et 30 mg/kg en intrapéritonéal) dans des situations de rechute, chez des rats dépendants à l’alcool ou à la cocaïne.

Les auteurs ont retrouvé que le baclofène était à l’origine d’un faible effet anti-rechute à sa dose la plus élevée chez les rats dépendants à l’alcool et que cet effet était principalement lié à la sédation induite par le traitement. Le CMPPE avait un meilleur profil, avec une réduction dose-dépendante de la consommation d’alcool de type rechute et sans aucun signe de sédation. Le comportement de recherche de cocaïne induit par des stimuli a été complètement aboli par les deux composés.

Au final, la modulation allostérique positive du récepteur GABA-B s’est avérée efficace et sans effet indésirable notable dans le comportement de rechute, alors que le baclofène était non seulement à l’origine d’une sédation, mais aussi d’une altération considérable de l’apport alimentaire ou du métabolisme. L’activation des récepteurs GABA-B par le baclofène ou le CMPPE n’a pas aboli la rechute d’alcool, ce qui indique que l’activation de GABA-B n’est pas suffisante pour réduire le comportement de rechute chez les animaux dépendants à l’alcool. Les différences individuelles et la gravité de la dépendance pourraient influencer l’efficacité des telles molécules. De plus, le ciblage des récepteurs GABAB-B pourrait être plus efficace pour réduire certains aspects du comportement de dépendance, comme la réactivité aux stimuli.

Par Louise Carton 

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