Potentiel comparé d’abus et de dépendance des différents médicaments utilisés dans le traitement du trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH)

Si le potentiel d’abus du méthylphénidate est bien documenté, les données comparatives concernant les autres traitements sont beaucoup plus limitées. Cette question est particulièrement importante pour les psychostimulants, qui partagent en partie des mécanismes pharmacologiques impliquant les systèmes dopaminergique et noradrénergique. Les auteurs ont donc cherché à déterminer si certains médicaments utilisés dans le TDAH étaient associés, dans les données internationales de pharmacovigilance, à davantage ou à moins de signalements d’abus et de dépendance que le méthylphénidate.

L’étude repose sur VigiBase®, la base mondiale de pharmacovigilance de l’Organisation mondiale de la santé, alimentée par les centres nationaux de pharmacovigilance de 136 pays. Au moment de l’extraction, cette base contenait près de 36,5 millions de déclarations individuelles d’effets indésirables. Les auteurs ont réalisé une étude dite « cas–non-cas », ou analyse de disproportionnalité, portant sur les déclarations enregistrées entre janvier 2002 et juin 2023. Ont été retenues les déclarations concernant des personnes âgées d’au moins 15 ans, de sexe connu, pour lesquelles un seul médicament d’intérêt était considéré comme suspect. Les traitements étudiés comprenaient le méthylphénidate, la lisdexamfétamine, la dexamphétamine, les sels d’amphétamine, l’atomoxétine, le modafinil, l’armodafinil, le dexméthylphénidate, le solriamfétol et le bupropion. La méthamphétamine a été exclue, car les déclarations enregistrées dans VigiBase risquaient de concerner principalement son usage illicite plutôt que son rare usage thérapeutique. Les « cas » correspondaient aux déclarations comportant un événement appartenant à la définition étroite de la requête MedDRA standardisée « Drug abuse and dependence ». Les symptômes de sevrage isolés n’étaient donc pas considérés comme des cas. Tous les autres effets indésirables constituaient les « non-cas ». L’objectif n’était pas de calculer l’incidence réelle d’une addiction pour chaque médicament, mais de déterminer si les signalements d’abus ou de dépendance représentaient une proportion plus ou moins importante de l’ensemble des signalements associés à chaque substance. Cette disproportionnalité était quantifiée par un reporting odds ratio (ROR), avec le méthylphénidate comme référence. Les analyses étaient ajustées sur l’âge, le sexe, la gravité du cas, la qualification du déclarant et le continent de déclaration. Au total, 55 219 déclarations répondaient aux critères de l’étude, parmi lesquelles 2 633 concernaient un abus ou une dépendance. Les personnes concernées par ces signalements étaient plus jeunes que celles des autres déclarations : leur âge médian était de 33 ans contre 38 ans pour les non-cas. Un tiers des cas concernait les 15–25 ans et 27 % les 26–37 ans. Les hommes étaient également surreprésentés parmi les cas d’abus ou de dépendance : ils représentaient 52,3 % des cas, alors qu’ils ne constituaient que 40,7 % de l’ensemble de l’échantillon. Les cas d’abus ou de dépendance étaient par ailleurs très majoritairement considérés comme graves (89,3 %) et étaient le plus souvent déclarés par des professionnels de santé (78,5 %). Les États-Unis représentaient près des deux tiers des signalements d’abus ou de dépendance, devant la France et l’Allemagne. Le principal résultat concerne la comparaison des médicaments avec le méthylphénidate. Tous les traitements étudiés présentaient une proportion significativement plus faible de signalements d’abus et de dépendance que le méthylphénidate, à une exception près : la lisdexamfétamine. Pour cette dernière, le ROR était de 1,06 [IC95 % : 0,91–1,24], ce qui signifie qu’aucune différence significative n’était observée par rapport au méthylphénidate. À l’inverse, l’atomoxétine présentait le signal le plus faible, avec un ROR de 0,36 [0,29–0,44], résultat cohérent avec son statut de médicament non psychostimulant et son faible potentiel d’abus connu. Les ROR étaient également nettement inférieurs à 1 pour l’armodafinil (0,38), la dexamphétamine (0,42) et le modafinil (0,48). Le bupropion (0,72) et les sels d’amphétamine (0,77) présentaient également une disproportionnalité significativement inférieure à celle du méthylphénidate. Le faible nombre de cas empêchait en revanche une analyse robuste du dexméthylphénidate et du solriamfétol. Plusieurs analyses de sensibilité ont été réalisées pour tester la robustesse de ces résultats. Elles ont globalement confirmé l’analyse principale. Un résultat particulièrement intéressant apparaît lorsque les données américaines sont exclues : le signal associé à la lisdexamfétamine devient alors significativement supérieur à celui du méthylphénidate, avec un ROR de 1,26 [1,03–1,54]. L’exclusion des données françaises accentue encore cette différence, avec un ROR de 1,53 [1,29–1,81] pour la lisdexamfétamine. À l’inverse, dans cette dernière analyse, la différence entre sels d’amphétamine et méthylphénidate disparaît. Ces variations montrent combien les résultats des analyses de pharmacovigilance peuvent dépendre des pratiques nationales de déclaration. La lisdexamfétamine constitue ainsi le résultat le plus inattendu de l’étude. Cette molécule est une prodrogue de la dexamphétamine, transformée progressivement en principe actif notamment par des mécanismes associés aux globules rouges. Cette pharmacocinétique, qui évite une élévation extrêmement rapide des concentrations de dexamphétamine, a longtemps été avancée comme argument en faveur d’un potentiel d’abus inférieur. Des études précliniques avaient également suggéré des propriétés renforçantes moindres que celles de la dexamphétamine ou du méthylphénidate. Pourtant, des travaux plus récents ont remis en question l’idée que ce mécanisme réduise réellement le potentiel d’abus par voie orale. Les données de VigiBase vont dans ce sens : la lisdexamfétamine ne génère pas moins de signaux d’abus et de dépendance que le méthylphénidate et semble même en générer davantage dans certaines analyses de sensibilité. De façon assez contre-intuitive, la dexamphétamine elle-même était associée à un signal sensiblement inférieur. Ces résultats doivent toutefois être interprétés avec une grande prudence. Un ROR de pharmacovigilance n’est pas un risque relatif et cette étude ne démontre donc pas qu’un patient traité par lisdexamfétamine a autant, ou davantage, de risque de développer une addiction qu’un patient traité par méthylphénidate. VigiBase ne contient pas de dénominateur correspondant au nombre total de personnes exposées à chaque médicament et repose sur des déclarations spontanées, soumises à de nombreux biais. Les habitudes de déclaration diffèrent entre pays, professions et systèmes de vigilance. L’indication du traitement n’est en outre pas directement disponible : certaines déclarations peuvent donc correspondre à une utilisation pour une autre indication que le TDAH, notamment le binge-eating disorder pour la lisdexamfétamine. Le cas français illustre particulièrement cette difficulté. La France dispose d’un réseau spécifique d’addictovigilance, susceptible de détecter et déclarer plus activement les problèmes d’abus médicamenteux que les systèmes classiques de pharmacovigilance. Elle représentait ainsi 8,96 % des déclarations d’abus/dépendance de l’étude et comportait une proportion particulièrement élevée de signalements impliquant le méthylphénidate. Cette particularité pourrait artificiellement augmenter le signal du méthylphénidate dans les analyses internationales. D’autres phénomènes, comme l’ancienneté de commercialisation, l’attention médiatique ou réglementaire accordée à une molécule et l’« effet Weber » — augmentation des déclarations après la mise sur le marché — peuvent également modifier les ROR observés. En conclusion, cette étude fournit la première comparaison internationale exhaustive, par analyse de disproportionnalité, des signalements d’abus et de dépendance associés aux principaux médicaments utilisés dans le TDAH. Le méthylphénidate et la lisdexamfétamine apparaissent comme les deux médicaments générant les signaux les plus élevés, tandis que l’atomoxétine présente le signal le plus faible. Le résultat essentiel est l’absence de signal inférieur pour la lisdexamfétamine par rapport au méthylphénidate, malgré sa réputation de psychostimulant présentant un potentiel d’abus réduit. Ces données ne permettent pas d’établir une hiérarchie du risque individuel d’addiction, mais elles remettent en question certaines hypothèses pharmacologiques largement admises et justifient des études pharmacoépidémiologiques comparatives, reposant sur des populations exposées bien définies, afin de déterminer si le signal observé pour la lisdexamfétamine correspond effectivement à un risque clinique accru d’abus ou de dépendance. En savoir plus : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42602008/ Par Benjamin ROLLAND