ALCOOL / L’ADX71441 : une nouvelle molécule qui atténue l’appétence et la recherche d’alcool chez le rat par une modulation allostérique positive GABA-B

Alcool / 2 octobre 2017

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Addiction Alcool - ALCOOL / L’ADX71441 : une nouvelle molécule qui atténue l’appétence et la recherche d’alcool chez le rat par une modulation allostérique positive GABA-B

 

 

 

Par Louise Carton

 

L’acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur cérébral, est fortement impliqué dans le développement et le maintien du trouble d’usage d’alcool. Les récepteurs GABA-B, couplés aux protéines G, ont été proposés comme cible thérapeutique. Le baclofène par exemple, agoniste orthostérique (qui se fixe au site de liaison du ligand naturel) du récepteur GABA-B,  a montré une diminution de l’auto-administration de l’alcool chez les animaux et de l’usage d’alcool chez les patients alcoolo-dépendants, mais son rapport bénéfice/risque reste controversé. Une des raisons principales est son profil de tolérance à marge thérapeutique étroite avec des effets indésirables tels que la sédation.

Le développement de modulateurs allostériques positifs (MAPs) pourrait permettre de pallier à ces limites. En effet, les MAPs exercent leurs effets sur un site de liaison distinct du site de liaison du ligand endogène. Ils agissent en potentialisant le signal déclenché par la liaison du ligand naturel, le GABA, sur le récepteur. Ce mécanisme offre plusieurs avantages par rapport aux agonistes orthostériques et  permettrait notamment la moindre survenue d’effets indésirables.

Les auteurs ont donc testé les effets de l’ADX71441, un nouveau MAP du récepteur GABA-B, sur l’usage de l’’alcool chez le rat. Ils ont d’abord évalué les effets de quatre doses d’ADX71441 sur l’auto-administration et la recherche d’alcool chez des rats dépendants et non dépendants,. Puis ils ont étudié les effets de l’ADX71441 sur un modèle de rechute induit par le stress ou des stimuli. Enfin ils ont cherché à identifier les régions cérébrales sur lesquelles l’ADX71441 pourrait agir en cartographiant l’activation cérébrale lors la réinstauration d’un comportement de recherche d’alcool induit par le stress, par immunohistochimie de la protéine nucléaire c-Fos.

Les résultats ont montré une diminution dose-dépendante de l’auto-administration d’éthanol chez les animaux dépendants et non-dépendants, avec un effet  plus important chez les dépendants. La recherche d’alcool induite par le stress et les stimuli était bloquée par le MAP du récepteur GABA-B.  Enfin, une pré-médication avec 3mg/kg d’ADX71441 avant la réinstauration d’une recherche d’alcool induite par le stress diminuait significativement l’expression c-Fos dans un réseau de régions cérébrale impliquées dans la rechute induite par le stress, comprenant le noyau accumbens, le noyau raphé dorsal et cortex préfontal médial.

Ces résultats mettent en exergue le rôle des récepteurs GABA-B dans le renforcement du trouble d’usage d’alcool. Ces effets étaient observés en absence d’effets indésirables significatifs. Pris ensemble, ces observations indiquent que la MAP du récepteur GABA-B mérite d’être testée cliniquement pour le traitement de l’alcoolodépendance. Enfin, les données obtenues pourraient servir au développement de biomarqueurs translationnels en IRM fonctionnelle.

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