La variabilité de la réponse au baclofène pourrait dépendre de plusieurs paramètres comme la baclofènémie, la dégradation/élimination, le sexe, ou bien encore l’énantiomère. En effet, ce médicament est un mélange dit racémique avec une quantité égale des deux formes (énantiomères images l’une de l’autre dans un miroir) R et S. Les 3 formes : racémique, R et S ont été testées sur la réduction de la consommation d’alcool dans un modèle animal de consommation excessive d’alcool (en tenant compte du sexe) et sur le système dopaminergique du circuit de la récompense.

L’étude a mis en évidence chez les rats mâles une efficacité plus importante du R-baclofène comparé à la forme racémique. Chez les femelles, le mélange racémique ne permet pas d’obtenir une diminution de la consommation d’alcool et le R-baclofène ne réduit que faiblement cette consommation. Le S-baclofène ne semble pas affecter la consommation d’alcool sur l’ensemble des groupes, mais lorsque l’on regarde individuellement, près de 50% des femelles et des mâles présentaient une augmentation de la consommation d’alcool (+113% et +70% respectivement).

L’efficacité du baclofène (forme racémique) n’est pas dépendante de la baclofènémie pour les mâles alors qu’elle est négativement corrélée chez les femelles. En d’autres termes, plus la concentration de baclofène dans le sang est élevée chez les femelles, plus elles vont montrer une augmentation de la consommation d’alcool. En ce qui concerne les mécanismes d’action, l’étude démontre que la forme racémique et le R-baclofène induit une réduction de la libération de dopamine au niveau du noyau accumbens chez des animaux jamais exposés à l’alcool aussi bien chez les mâles que chez les femelles.

En revanche, chez des femelles ayant consommé de l’alcool pendant plusieurs semaines le S-baclofène augmente la libération de dopamine alors que la forme racémique et le R-baclofène n’a plus aucun effet sur la libération de dopamine. Chez les mâles l’impact de l’alcoolisation sur l’effet des formes de baclofène est moins marqué.

Dans l’ensemble cette étude montre que la forme R du baclofène est plus efficace, que chez les femelles une trop forte baclofènémie peut avoir des effets contraires à ceux attendus et enfin, qu’une partie des effets du baclofène passe par une régulation de la libération de dopamine au sein du circuit de la récompense.

Ces résultats viennent renforcer le peu de données cliniques existantes suggérant une réponse différente chez les hommes et les femmes, tant en termes de consommation que d’effets secondaires.

Lien vers l’article original en anglais

Jeanblanc J, Sauton P, Houdant C, Fernandez Rodriguez S, de Sousa SV, Jeanblanc V, Bodeau S, Labat L, Soichot M, Vorspan F and Naassila M (2023), Sex-related differences in the efficacy of Baclofen enantiomers on self-administered alcohol in a binge drinking pattern and dopamine release in the core of the nucleus accumbens.