Les propriétés addictives des substances psychoactives sont généralement considérées comme étant médiées par une libération accrue de dopamine dans le striatum ventral. Cette libération implique les récepteurs adrénergiques α1b et sérotoninergiques 5HT2A, qui permettent normalement un contrôle réciproque de l’activation dopaminergique par les voies noradrénergiques et sérotoninergiques. Chez l’animal, une consommation répétée de substances psychoactives, dont l’alcool, entraîne une désynchronisation – ou découplage – des voies noradrénergiques et sérotoninergiques, qui conduit à une sensibilisation comportementale pour la substance et à une augmentation de la consommation. Des études précliniques suggèrent que le blocage simultané des récepteurs α1b adrénergiques et 5HT2A sérotoninergiques, en facilitant un recouplage de ces systèmes, permet d’inhiber les comportements de recherche de substance addictive. La combinaison de prazosine, qui bloque les récepteurs α1b adrénergiques, et de cyproheptadine, qui bloque les récepteurs 5-HT2A, a inversé la préférence pour l’alcool, alors que la prazosine ou la cyproheptadine, seules, n’ont montré aucun effet significatif. La cyproheptadine est utilisée depuis plusieurs décennies comme médicament antihistaminique et anti-allergique. La prazosine est utilisée, également depuis plusieurs décennies, pour traiter l’hypertension et l’hypertrophie bénigne de la prostate.
L’objectif principal de cet essai de phase 2 était d’évaluer l’efficacité du blocage simultané des récepteurs α1b et 5HT2A à l’aide de prazosine et de cyproheptadine dans la réduction de la consommation d’alcool chez les personnes souffrant d’un trouble sévère de l’usage d’alcool (DSM-5). L’étude a utilisé un plan en groupes parallèles à 3 bras, contrôlé par placebo, évaluant deux doses de traitement différentes. Les participants ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement suivants, administré pendant 3 mois : 1) groupe de faible dose (GFD) recevant 8 mg de cyproheptadine et 5 mg de prazosine par jour ; 2) groupe de haute dose (GHD) recevant 12 mg de cyproheptadine et 10 mg de prazosine par jour ; 3) groupe placebo (GP) recevant un placebo de cyproheptadine et de prazosine. Le critère principal était le changement du consommation moyenne d’alcool (en g/j) entre le mois précédant la randomisation et le 3ème mois de l’étude. 154 participants (108 hommes et 46 femmes) ont été randomisés : 54 dans le GP, 54 dans le GFD et 46 dans le GHD.
L’effet global du traitement sur le changement de consommation moyenne d’alcool était significatif dans la population en intention de traiter (p=0.039). Le GHD et le GFD ont montré un bénéfice dans le changement de consommation moyenne d’alcool entre le mois précédant la randomisation et le 3ème mois de l’étude par rapport au GP : -23,6 g/jour, p=0,016, Cohen’s d=-0,44 ; -18,4 g/jour, p=0,048, Cohen’s d=-0,36. Dans un sous-groupe de participants présentant un niveau de consommation très élevé avant la randomisation (>100 g/jour d’alcool pur pour les hommes et >60 g/jour pour les femmes), la différence entre le GHD et le GP dans le critère principal était de -29,8 g/jour (p=0,031, d=-0,51). Les doses élevées et faibles de traitement étaient bien tolérées avec un profil de sécurité similaire.
En conclusion, la combinaison cyproheptadine-prazosine a réduit la consommation d’alcool de plus de 23 g par jour sur 3 mois par rapport au placebo. Une combinaison à dose plus élevée était associée à une réduction de la consommation d’alcool plus importante qu’une combinaison à dose plus faible tout en présentant un profil de sécurité similaire. L’efficacité prometteuse de la combinaison de prazosine et de cyproheptadine justifie la poursuite de ce travail avec des essais de phase 3. Ces essais seront menés avec une nouvelle formulation de la combinaison cyproheptadine-prazosine, permettant une administration orale en une seule prise par jour.
