Cocaïne : la recherche sur les mécanismes d'acquisition et de maintien de la dépendance avance !

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Deux équipes de recherche françaises se sont associées pour conduire ces travaux : une équipe hospitalo-universitaire au contact des patients dépendants à la cocaïne  (Université de Paris-Inserm 1144 – Assistance Publique-Hôpitaux de Paris) et une équipe de recherche fondamentale spécialiste de la neurobiologie des systèmes cholinergiques, c’est-à-dire qui utilisent l’acétylcholine comme neurotransmetteur (CNRS UMR3571, Institut Pasteur).

Au centre de ces travaux, on trouve un élargissement de la conception du système cérébral de récompense, qui est au cœur des phénomènes de dépendance. En effet, le système cérébral de récompense, qui est modifié par la répétition des prises de drogue et se spécialise pour détecter et consacrer toute l’attention des individus à la recherche et la consommation de cocaïne, est composé de neurones dopaminergiques, mais leur activité est régulée par des neurones qui utilisent l’acétylcholine comme neurotransmetteur. L’acétylcholine sécrétée par ces neurones régulateurs se fixe sur des récepteurs qui sont composés de cinq sous-unités et dont la composition varie selon la localisation des récepteurs au sein du cerveau mais aussi selon une variabilité individuelle déterminée par le patrimoine génétique.

Dans des modèles de rats génétiquement modifiés pour exprimer une forme mutée de la sous-unité alpha5 des récepteurs à l’acétylcholine, les chercheurs de l’Institut Pasteur ont montré que l’acquisition de la dépendance à la cocaïne était moins fréquente. Cela se retrouvait également dans la cohorte de patients présentant la mutation, puisqu’ils décrivaient un temps de transition entre le premier usage de cocaïne et l’usage régulier plus long.

Dans les modèles de rats génétiquement modifiés pour ne pas exprimer du tout cette sous-unité alpha5 des récepteurs à l’acétylcholine, une fois la dépendance à la cocaïne acquise, la rechute après sevrage était plus rapide. Cela se retrouvait également dans la cohorte de patients où d’autres mutations diminuant l’expression de la sous-unité alpha5 étaient associées à une rechute plus précoce après sevrage.

Ces travaux montrent l’importance jouée par la régulation fine de l’activité du système de récompense réalisée par les neurones cholinergiques et passant par les récepteurs à l’acétylcholine. L’étape suivante sera de concevoir des molécules ciblant spécifiquement la sous-unité alpha5 des récepteurs à l’acétylcholine, puis de les tester dans des modèles cellulaires et animaux.

Un article de Florence Vorspan

Référence :

Forget B, Icick R, Robert J, Correia C, Prevost MS, Gielen M, Corringer PJ, Bellivier F, Vorspan F, Besson M, Maskos U.

Alterations in nicotinic receptor alpha5 subunit gene differentially impact early and later stages of cocaine addiction: a translational study in transgenic rats and patients

Prog Neurobiol. 2020 Aug 22;101898. doi: 10.1016/j.pneurobio.2020.101898.