On sait depuis longtemps que le trouble de l’usage d’alcool (TUAL) a une dimension familiale et que la prévalence des troubles connexes avec lesquels il est souvent associé (par exemple, la consommation de drogues et d’autres troubles psychiatriques) est également élevée dans ces familles. Il est difficile de comprendre la base de la comorbidité et de l’agrégation familiale, car les familles partagent à la fois des gènes et une grande partie de leur environnement, qui contribuent tous deux au risque. Il est important de démêler ces deux sources de risques si nous voulons mieux comprendre les mécanismes de vulnérabilité à partir desquels nous pourrons mettre au point des préventions plus efficaces, identifier des médicaments potentiels et mieux cibler les traitements sur les individus (médecine personnalisée).

L’étude de Kendler et al. présentée dans ce numéro du Journal Américain de Psychiatrie (1) a examiné les données relatives aux parents et aux enfants d’un vaste échantillon de la population suédoise (plus d’ 1,2 million de descendants de familles intactes, dont 102 940 avaient des parents atteints de TUAL) afin de déterminer l’ampleur relative de la transmission du risque de cinq troubles (TUAL, troubles liés à l’utilisation de drogues, trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité [TDAH], dépression majeure et troubles anxieux) des parents atteints de TUAL à leurs enfants. Ils ont également évalué les différences entre les fils et les filles et ont cherché à savoir si le schéma de risques était similaire en l’absence de pères atteints. Les données proviennent des registres médicaux et criminels suédois, basés sur les individus nés entre 1970 et 1990 et leurs parents.

Plusieurs résultats importants ont été obtenus. Tout d’abord, le rapport de risque pour la descendance d’un parent atteint de TUAL était le plus élevé pour le TUAL (rapport de risque = 2,36), suivi par les troubles liés à la consommation de drogues (rapport de risque = 2,04) et le TDAH (rapport de risque = 1,82) ; les rapports de risque pour la dépression majeure et les troubles anxieux étaient également élevés, mais pas autant (les deux rapports de risque étaient de 1,43). Les rapports de risque pour les fils et les filles étaient similaires, malgré la différence de prévalence du TUAL entre les hommes et les femmes. Le rapport de risque était plus élevé si les deux parents étaient touchés : un rapport de 4,64 pour le TUAL chez la progéniture, soit 1,97 fois plus élevé que si un seul parent était touché. Le risque de troubles liés à la consommation de drogues était également élevé (1,7 fois plus) ; l’effet était moindre pour les autres troubles (1,3 à 1,4 fois plus).

Un autre constat intéressant est que le risque pour la progéniture des mères et des pères atteints est pratiquement identique. Cette constatation va à l’encontre de la théorie selon laquelle, les femmes étant moins susceptibles que les hommes d’être touchées par le TUAL, il faudrait en moyenne un niveau de risque génétique plus élevé pour les rendre sensibles, ce qui implique que la transmission du risque génétique à partir des femmes touchées devrait être plus importante que celle à partir des hommes touchés. On peut donc supposer que la différence de prévalence du TUAL entre les hommes et les femmes résulte principalement de facteurs environnementaux qui diffèrent entre les sexes (par exemple, les normes sociétales en matière de consommation d’alcool) plutôt que d’un facteur génétique intrinsèque. La différence de prévalence du TUAL entre les générations met également en évidence les effets de l’environnement (par exemple, la cohorte) ; la prévalence du TUAL était plus faible dans la génération des enfants que dans celle des parents (2,12 % des mères contre 1,59 % des filles ; 6,15 % des pères contre 3,77 % des fils). Une analyse des familles dans lesquelles le père était absent pendant la majeure partie de l’éducation de l’enfant (51 003 enfants) a montré un schéma de risque similaire pour le TUAL et les autres troubles, bien que les ratios de risque soient légèrement inférieurs (par exemple, environ 1,9 contre 2,36 pour le TUAL ; environ 1,6 contre 2,04 pour les troubles liés à l’utilisation de drogues). Ces résultats suggèrent que le risque accru pour la progéniture de parents souffrant de TUAL est en grande partie (mais pas entièrement) génétique, et que le rôle des influences environnementales (éducation des enfants pendant les années de formation) était plus faible.

Les résultats pour les cinq troubles suggèrent aux auteurs que les niveaux de risque transmis par les parents atteints de TUAL à leur enfant s’inscrivent dans un schéma, le risque le plus fort étant plus spécifique au TUAL (rapport de risque le plus élevé), puis aux troubles liés à la consommation de drogues, au TDAH et peut-être à d’autres troubles de l’extériorisation, et un risque moindre pour les troubles de l’intériorisation (dépression majeure et troubles anxieux) et les troubles de l’extériorisation.

Ces résultats concordent largement avec ceux d’autres groupes. Des études antérieures menées par Kendler et al, également dans la population suédoise, ont montré que les individus présentant un risque génétique élevé pour un trouble lié à l’utilisation d’une substance étaient également exposés à un risque élevé pour d’autres troubles (2) et qu’il existait un risque génétique familial s’appliquant à la fois aux troubles liés à l’utilisation d’une substance et à de nombreux autres troubles psychiatriques (3). Hatoum et al. (4) ont constaté qu’un facteur de risque génétique commun sous-tendait une partie du risque de consommation problématique d’alcool, de troubles liés à la consommation d’opiacés, de troubles liés à la consommation de cannabis et de tabagisme problématique, bien qu’il y ait également des facteurs spécifiques à chaque substance. Le facteur général de dépendance était lié à la prise de risque et au neuroticisme, entre autres traits (4), et 19 polymorphismes mononucléotidiques étaient associés à ce facteur général de dépendance (5).

L’étude de Kendler et al. présente plusieurs points forts. D’abord, le très grand échantillon, qui est relativement homogène par rapport à ce que l’on trouverait aux États-Unis, par exemple. D’autre part, l’utilisation des registres n’a pas nécessité le recrutement des individus. Cela réduit le biais de participation, qui peut être important lorsque le trouble est stigmatisé (par exemple, les troubles liés à l’utilisation de substances et les troubles psychiatriques), lorsque le trouble entraîne une diminution de la capacité de participation ou lorsqu’un sous-ensemble de la population qui souffre du trouble se méfie de l’enquête et hésite à y participer. Les personnes qui participent à l’étude différaient légèrement de la population suédoise générale : elles étaient légèrement plus instruites, plus rurales et plus susceptibles de vivre dans le sud de la Suède. Le biais du survivant peut être important lorsqu’une population d’étude comprend principalement des individus plus âgés (par exemple, la UK Biobank et le Million Veteran Program) et que le trait d’intérêt est associé à une mortalité plus précoce ou rend la participation d’un individu moins probable (par exemple, le déclin cognitif). L’inverse peut également constituer un biais si l’âge de nombreux participants ne dépasse pas suffisamment l’âge habituel d’apparition du trouble, ce qui peut entraîner de nombreux faux négatifs. L’utilisation par Kendler et ses collègues des registres suédois avec des données sur une large période, évaluant la progéniture avec un âge moyen de 37,7 ans au moment du suivi, réduit ces biais. Un autre avantage de cette étude est qu’elle se concentre sur les troubles liés à l’utilisation de substances (TUAL et troubles liés à l’utilisation de drogues) plutôt que sur la consommation d’alcool ou de drogues. Des études ont montré que la génétique de la consommation diffère de celle des troubles liés à l’utilisation de substances, bien qu’il y ait un chevauchement considérable, et que les troubles liés à l’utilisation de substances présentent une corrélation plus forte avec d’autres troubles psychiatriques (par exemple, 4-8).

Cette étude minutieuse présente certaines limites, dont beaucoup sont communes à la plupart des grandes études. Les sujets de l’étude n’ont pas été directement évalués par entretien. Les registres identifient les personnes qui ont attiré l’attention des autorités médicales ou judiciaires. Les faibles taux d’AUD dans cet échantillon de parents et de descendants suggèrent que ces registres passent à côté de nombreux cas et qu’ils sont probablement enrichis par les cas les plus graves qui ont déclenché la détection. Les rapports de risque pourraient être plus faibles dans les cas moins graves, même si la tendance générale reste la même. La comorbidité de ces troubles pourrait affecter les résultats des rapports de risque entre les troubles, bien que Kendler et ses collègues signalent qu’elle ne semble pas être un facteur majeur dans leurs résultats – les rapports de risque n’ont diminué que légèrement lorsque les analyses ont omis les individus chez qui le diagnostic secondaire était antérieur à celui du TUAL. Bien entendu, comme les troubles liés à l’autisme et à la toxicomanie sont influencés par l’environnement et qu’il existe probablement des interactions entre les facteurs génétiques et environnementaux, les résultats obtenus dans un contexte donné (la Suède, en l’occurrence) pourraient ne pas être les mêmes dans un contexte très différent, même si la biologie de base est probablement similaire.

Il est important de passer des grandes études sur le phénotype, comme celle-ci, à la compréhension de la biologie qui sous-tend les différences de risque (9). La contribution génétique au risque de troubles liés à l’utilisation de substances représente généralement environ 50 % du risque global, réparti entre des milliers de variantes sur le génome, et l’effet d’une variante donnée est généralement très faible. Les grands échantillons nécessaires pour détecter de manière fiable l’effet d’une variante sont presque toujours caractérisés par une hétérogénéité et des évaluations superficielles. Des études de plus petite taille, avec un phénotypage solide et détaillé des participants, peuvent nous aider à comprendre les résultats. Un autre problème est que les groupes de variantes se déplacent ensemble le long des chromosomes (déséquilibre de liaison) selon des schémas qui diffèrent d’une population ancestrale à l’autre. La variante ayant l’effet statistique le plus fort sur un caractère n’est peut-être pas celle qui affecte réellement le caractère ; cette variante ne fait que marquer un locus (généralement grand) contenant de nombreuses autres variantes.

Des études fonctionnelles détaillées sont nécessaires pour identifier les variantes du locus qui contribuent au mécanisme à l’origine du risque accru (9). Des travaux portant sur de nombreuses populations vivant dans des environnements différents et présentant des schémas de déséquilibre de liaison différents permettent de circonscrire le locus, de mieux comprendre les interactions gène-environnement et d’appliquer les résultats de manière équitable à des personnes d’ascendances diverses (9, 10).

Certains ont rejeté l’intérêt de trouver des variantes à faible effet, mais cela ne tient pas compte de l’essentiel : l’ampleur de l’effet d’une variante qui conduit à l’identification d’un gène ou d’une voie qui influence la manifestation du trouble ne limite pas l’efficacité potentielle de la modulation de cette voie par un médicament, et les connaissances biologiques acquises peuvent potentiellement être utilisées pour identifier de meilleures cibles médicamenteuses et pour mieux les diriger vers des individus particuliers (9).

par Howard J. Edenberg, Ph.D.

Editorial d’accès libre (https://ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.20240097) traduit avec DeepL.com (version gratuite) et mis en forme par Benjamin Rolland

References

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