Depuis quelques années, un phénomène inattendu attire l’attention des chercheurs : des personnes traitées par agonistes GLP-1 — notamment le sémaglutide (Ozempic, Wegovy) et le tirzépatide (Mounjaro, Zepbound) — pour le diabète ou la perte de poids rapportent une diminution marquée de leurs envies d’alcool, de nicotine, d’opioïdes ou d’autres substances. Longtemps anecdotiques, ces observations commencent à être soutenues par des données cliniques, suscitant l’idée que cette classe pharmacologique pourrait transformer le traitement des addictions, un domaine où aucune véritable innovation thérapeutique n’a émergé depuis des décennies.

1. De l’obésité à la dépendance : un glissement inattendu

Les agonistes GLP-1 ont été développés initialement pour le diabète de type 2, car ils imitent l’hormone intestinale GLP-1 qui régule la glycémie et la satiété. Très rapidement, leur effet sur la réduction de l’appétit et la perte de poids a élargi leur utilisation.

Mais des chercheurs, comme l’addictologue suédoise Elisabet Jerlhag Holm, ont montré dès les années 2010 que ces médicaments réduisent les comportements de dépendance chez l’animal : alcool, nicotine, cocaïne, amphétamines. Les études révélaient aussi une diminution de comportements liés à la rechute.

Malgré ces résultats, l’intérêt scientifique restait faible jusqu’à ce que des témoignages d’utilisateurs — relayés dans la presse, les forums et les consultations — mettent en lumière la disparition soudaine d’envies addictives. En 2023, un article du magazine The Atlantic interrogeait même : « A-t-on inventé par hasard un médicament anti-addictions ? » Un tournant médiatique qui a catalysé l’engagement de nombreuses équipes de recherche.

2. Premiers signaux cliniques : entre déceptions et avancées

Les premiers essais cliniques avec des agonistes GLP-1 de première génération (exénatide, dulaglutide, liraglutide) ont donné des résultats mitigés. Deux essais (alcool, tabac) ont échoué à démontrer une réduction significative de la consommation.
Cependant :

• un essai chez 20 personnes dépendantes des opioïdes a montré une réduction de 40 % du craving sous liraglutide,
• des études d’imagerie cérébrale ont révélé une diminution de l’activation des régions du cerveau impliquées dans la récompense lors de l’exposition à des images d’alcool.

Ces signaux suggéraient un mécanisme plausible, mais la faible puissance pharmacologique des molécules utilisées limitait les effets.

La recherche s’oriente maintenant vers les agonistes GLP-1 de seconde génération, beaucoup plus puissants : sémaglutide et tirzépatide, déjà révolutionnaires dans le traitement de l’obésité.

En 2024–2025, une première démonstration importante arrive : un essai randomisé mené par Christian Hendershot montre que des injections hebdomadaires de sémaglutide réduisent la consommation d’alcool chez des personnes présentant un trouble d’usage d’alcool. C’est la première preuve robuste d’un effet anti-addiction chez l’humain.

3. Les grandes études en cours

Plus d’une douzaine d’essais cliniques randomisés testent actuellement le sémaglutide ou le tirzépatide dans différents troubles addictifs : alcool, opioïdes, nicotine, cocaïne. Parmi les plus importants :

• essai danois : sémaglutide à forte dose chez 108 personnes obèses avec trouble d’usage d’alcool (résultats attendus en 2026) ;
• trois essais US coordonnés (Leggio, Simmons, Schacht) comparant différentes doses et voies d’administration (injectable Ozempic, injectable Wegovy, forme orale Rybelsus) ;
• essai Penn State : 200 personnes dépendantes aux opioïdes, la plus vaste étude académique sur le sujet.

Tous ces essais incluent des mesures d’IRM fonctionnelle afin de documenter les modifications cérébrales induites par le traitement et de comprendre quels profils répondent le mieux.

4. Comment les agonistes GLP-1 modifient-ils le comportement addictif ?

Les mécanismes semblent agir à plusieurs niveaux des circuits de la récompense.

a. Modulation de la dopamine

Les substances addictives stimulent le système mésolimbique :
→ dopamine libérée dans le nucleus accumbens = sensation de plaisir et renforcement du comportement.

Les récepteurs GLP-1 sont présents dans ces circuits. Leur activation :

• diminue la libération de dopamine,
• rend l’expérience moins gratifiante,
• réduit le « wanting », c’est-à-dire l’aspect compulsif de la recherche de substance.

b. Réduction du stress et du manque

Certaines régions, comme l’amygdale, voient leurs réponses au stress atténuées sous GLP-1.
Moins de stress → moins de craving → moins de risques de rechute.

c. Effet périphérique (pour l’alcool)

Le sémaglutide agit aussi sur les signaux de satiété et les voies digestives liées à la consommation calorique, ce qui pourrait renforcer la diminution de l’envie de boire.

d. Un mécanisme universel ?

Contrairement aux traitements existants ciblant une substance spécifique (naltrexone → alcool ; varénicline → tabac ; buprénorphine → opioïdes), les agonistes GLP-1 ciblent le circuit commun de la récompense.
Ils pourraient donc agir sur plusieurs addictions simultanément, un phénomène jamais observé auparavant et très prometteur pour les polyconsommateurs.

5. Implications au-delà des addictions : cognition, dépression, Alzheimer

Étant donné que les circuits du reward participent aussi à la cognition et à la motivation, des chercheurs testent les GLP-1 dans :

• Alzheimer,
• troubles cognitifs associés à la dépression,
• troubles psychiatriques avec déficit motivationnel.

Les premiers essais sont cependant mitigés :
→ pas de ralentissement du déclin cognitif dans Alzheimer ;
→ mais amélioration modérée de l’attention chez des sujets dépressifs.

Ces résultats montrent un potentiel, mais pas encore une efficacité clinique franche.

6. Obstacles, risques et questions en suspens

Plusieurs défis doivent être surmontés avant une éventuelle autorisation :

a. Prouver une efficacité réelle

Les régulateurs exigeront une réduction substantielle et durable de la consommation, pas seulement une baisse du craving ou des changements à l’IRM.

b. Effets secondaires et risques nutritionnels

Chez les personnes dépendantes, l’alimentation est souvent irrégulière.
La perte d’appétit induite par les GLP-1 pourrait aggraver :

• dénutrition,
• fonte musculaire,
• fragilité physique.

C’est pourquoi les essais incluent en majorité des personnes en surpoids.

c. Risque de rechute après arrêt

Les agonistes GLP-1 nécessitent un traitement continu.
La question reste : que se passe-t-il à l’arrêt ?
Les données dans l’obésité suggèrent un retour des compulsions alimentaires, ce qui pourrait se reproduire pour les addictions.

d. Effet placebo lié à la perte de poids ?

Certains comportements (alcool, tabac) diminuent parfois après une amélioration globale de la santé ou de l’estime de soi.
Il faut donc démontrer que l’effet est pharmacologique, pas psychologique.

7. L’entrée des géants pharmaceutiques

Face à l’engouement, les industriels lancent de vastes essais :

• Novo Nordisk : sémaglutide seul ou en combinaison pour réduire la consommation d’alcool et les lésions hépatiques associées.
• Eli Lilly : étude de 300 personnes testant une nouvelle molécule ciblant GLP-1 et un deuxième récepteur hormonal.

La mobilisation de ces acteurs annonce un changement d’échelle du domaine.

8. Conclusion : espoir réel ou emballement prématuré ?

Les témoignages s’accumulent — succès contre l’alcool, la nicotine, les opioïdes, voire des comportements compulsifs comme les achats, le jeu ou l’onychophagie. Les chercheurs invitent toutefois à la prudence : les effets anecdotiques ne remplacent pas des essais solides.

Malgré ces incertitudes, les perspectives sont enthousiasmantes. Comme le souligne la neuroscientifique Sue Grigson, bouleversée par un patient ayant retrouvé une vie sans substance grâce au sémaglutide, l’attente est immense. Si les essais en cours confirment l’efficacité des agonistes GLP-1 pour les addictions, la médecine pourrait connaître l’une de ses plus grandes avancées thérapeutiques depuis des décennies.

En savoir plus : https://www.nature.com/articles/d41586-025-03911-x

Résumé ici en français par ChatGPT 5.1, avec relecture par Benjamin Rolland