Le récepteur µ-opioïde est une cible majeure pour l’analgésie, mais les agonistes conventionnels des récepteurs opioïdes provoquent de graves effets indésirables, notamment des troubles addictifs et un risque d’overdose (1). Ces facteurs ont contribué à l’épidémie actuelle d’overdoses provoquée aux USA par le fentanyl (2), un opioïde synthétique très puissant. Les modulateurs allostériques négatifs (NAM) du récepteur µ peuvent constituer des outils utiles pour prévenir les décès par overdose d’opioïdes chez les patients traités, mais les possibilités chimiques prometteuses restent insaisissables.

Ici, les auteurs ont criblé une vaste bibliothèque de produits chimiques codés dans l’ADN contre des récepteurs µ inactifs, en procédant à un contre-criblage avec des récepteurs actifs, liés à la protéine G et à l’agoniste, afin d' »orienter » les résultats vers des modulateurs sélectifs sur le plan de la conformation. Les auteurs ont découvert un composé NAM qui améliore l’affinité de la naloxone, molécule clé pour l’inversion des surdoses d’opioïdes. Ce NAM travaille en coopération avec la naloxone pour bloquer puissamment la signalisation des agonistes opioïdes.

En utilisant la microscopie électronique cryogénique, les auteurs ont montré que le NAM accomplit cet effet en liant un site sur la paroi extracellulaire en contact direct avec la naloxone tout en stabilisant une conformation inactive distincte des portions extracellulaires des deuxième et septième hélices transmembranaires. Le NAM modifie la cinétique du ligand orthostérique de manière favorable sur le plan thérapeutique et coopère avec de faibles doses de naloxone pour inhiber efficacement divers effets comportementaux induits par la morphine et le fentanyl in vivo, tout en minimisant les comportements de sevrage.

Les auteurs fournissent des informations structurelles détaillées sur le mécanisme de modulation allostérique négative du récepteur µ et démontrent comment il peut être exploité in vivo.

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